急性肾损伤（AKI）可导致慢性肾病（CKD），这是一种由细胞衰老驱动的转变（一种不可逆的细胞周期阻滞状态）。然而，促进这一病理过程的分子机制尚不清楚。这种疾病影响高达13.4%的人口，给医疗系统带来了相当大的负担。因此，研究AKI向CKD转变的分子机制至关重要。
2025年8月19日，南方医科大学王骏教授唯一通讯在Nature Communications（IF 15.7）在线发表题为“Noncanonical function of Pannexin1 promotes cellular senescence and renal fibrosis post-acute kidney injury”的论文。研究发现通道蛋白Pannexin1（Panx1）促进了这种有害的衰老和随后的肾纤维化，靶向Panx1可能为AKI相关的肾脏衰老和CKD提供治疗潜力。
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本研究腺病毒Ad-Panx1 & Ad-Panx11-89和Panx1-KO细胞系（HK-2）由维真生物助力提供！
Ad-Panx1 & Ad-Panx11-89在Panx1敲除HK-2细胞中过表达的影响
研究结果分享
1、Panx1介导肾小管上皮细胞应激诱导的衰老
作者研究发现Panx1在老年肾组织内的肾小管上皮细胞（TECs）中高表达，RNA-seq数据分析提示Panx1在TECs应激性肾脏衰老中的发挥作用。进一步实验发现Panx1敲除显著减轻了辐射诱导的衰老，利用腺病毒Ad-Panx1在TECs中过表达Panx1，抑制增殖并促进衰老，强调了Panx1在驱动细胞衰老中的作用。作者在Panx1敲除（Panx1 K/O）小鼠中评估Panx1在体内肾脏衰老中的作用，并建立研究AKI-CKD进展的模型，发现野生型小鼠的肾脏衰老增加，Panx1敲除显著降低了Panx1 K/O小鼠的肾脏衰老，证实了Panx1缺失在AKI-CKD转变过程中对肾脏衰老的保护作用。
图1.Panx1介导肾小管上皮细胞应激诱导的衰老
2、Panx1促进内质网向线粒体钙转移诱导衰老
作者研究了内质网（ER）中Panx1对细胞稳态的影响，通过Panx1腺病毒在TECs中过表达Panx1导致ER驻留的Panx1表达增加，免疫印迹分析还显示ER蛋白组分中Panx1水平升高。研究发现ER驻留的Panx1参与应激诱导的衰老，并增加衰老肾小管上皮细胞胞浆钙。内质网和线粒体都调节细胞质Ca2+水平，细胞质Ca2+升高刺激线粒体Ca2+摄取，作者推测ER定位的Panx1有利于线粒体Ca2+摄取。实验发现衰老应激可以触发Ca2+从内质网转移到线粒体，可能通过内质网驻留Panx1实现。进一步研究表明充当ER Ca2+泄漏通道的Panx1特异性靶向线粒体-内质网接触（MERCs），以促进ER和线粒体之间的Ca2+转移；此外，Panx1在应激诱导的衰老过程中会导致线粒体损伤。
图2. Panx1促进内质网向线粒体Ca2+转移并诱导衰老
3、Panx1缺失减缓小鼠模型肾纤维化的进展
为确定Panx1对AKI-CKD小鼠衰老的影响，作者探讨了Panx1在AKI后肾纤维化中的作用。在uIRI诱导的小鼠模型中，观察到Panx1敲除的情况下，肾组织中I型胶原、纤维连接蛋白和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的mRNA水平降低。此外，在Panx1敲除小鼠中，肾组织中I型胶原和α-SMA的蛋白质水平降低，天狼星红染色和I型胶原及纤维连接蛋白阳性染色的面积减少。在RLDC诱导的小鼠模型中，Panx1敲除减轻了顺铂诱导的血尿素氮和血清肌酐水平的升高。天狼星红和I型胶原的免疫组织化学染色，结合α-SMA和纤维连接蛋白mRNA水平的分析，进一步验证了Panx1敲除的抗纤维化作用。这些结果共同强调了Panx1对急性肾损伤后肾纤维化进展的显著贡献。
图3. Panx1基因敲除减轻单侧缺血再灌注损伤小鼠模型的肾纤维化
结论
本研究揭示了ER驻留的Panx1通道在应激诱导的TECs衰老中的新作用。Panx1通道介导ER Ca2+释放并通过MERCs转运到线粒体，促进衰老。Panx1的缺失可以防止AKI后的肾脏衰老和纤维化，靶向Panx1可能为AKI相关的肾脏衰老和CKD提供治疗潜力。